Orsaken till sjukdomen är förändringar (mutationer) i det arvsanlag (gen) som kallas IKBKG eller NEMO och är beläget på X-kromosomen. Genen är av betydelse för inflammation, immunsvar och programmerad celldöd (apoptos). Vid incontinentia pigmenti är NEMO-genen så förändrad att det inte kan styra bildningen av (koda för) proteinet NEMO. Genförändringen och därmed avsaknaden av proteinet antas störa utvecklingen av flera organ hos fostret, vilket yttrar sig som skador i de ektodermala vävnaderna, från vilka bland annat huden, tänderna och centrala nervsystemet utvecklas.

NEMO:s funktion inne i cellerna är att överföra signaler från olika mottagare (receptorer) på cellytan till proteinet NF-kappa-beta (NFkB) inuti cellen. NF-kappa-beta vandrar därefter in i cellkärnan och aktiverar gener som är viktiga för bland annat fosterutveckling och immunsystemets funktion.

Incontinentia pigmenti är en av flera sjukdomsformer orsakade av mutationer i NEMO-genen. Genen kodar för ett protein som vid mutationer helt eller delvis förlorar sin normala funktion. Detta leder till en X-kromosombunden dominant sjukdom, vilket betyder en ärftlighet som gör att båda könen drabbas. Mutationer som leder till att proteinet helt saknar funktion hos manliga foster gör att fostret dör, eftersom genen är av mycket stor betydelse för fostrets utveckling. Andra IKBKG-mutationer, där funktionen hos proteinet delvis är bevarad (hypomorfa mutationer), drabbar nästan bara pojkar och är förenade med immundefekt, tandavvikelser och varierande grad av ektodermal dysplasi samt i sällsynta fall också osteopetros (benbildningssjukdom).